大多數(shù)藥用顆粒和片劑都是批量生產(chǎn)的——不僅在按照配方制備原料成分時(shí)如此， 在將輔料與粉狀活性成分混合時(shí)也是如此。在其他行業(yè)，如食品或化工，得益于更好的控制過(guò)程和較低的生產(chǎn)成本，意味著可以持續(xù)應(yīng)用類似的粉末混合工藝。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)起的“連續(xù)制造”倡議——首先是推動(dòng)了美國(guó)和歐洲連續(xù)制藥方法的研究。這一舉措促使設(shè)備制造商開發(fā)了用于固體生產(chǎn)的連續(xù)模塊和完整工藝方案。本文主要研究連續(xù)生產(chǎn)的關(guān)鍵基礎(chǔ)之一: 連續(xù)喂料及混合。
大多數(shù)藥用顆粒和片劑都是批量生產(chǎn)的， 不僅在按照配方制備原料成分時(shí)如此， 在將輔料與粉狀活性成分混合時(shí)也是如此。在其他行業(yè)，如食品或化工，得益于更好的控制過(guò)程和較低的生產(chǎn)成本，意味著可以持續(xù)應(yīng)用類似的粉末混合工藝。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)起的“連續(xù)制造”倡議——首先是推動(dòng)了美國(guó)和歐洲連續(xù)制藥方法的研究。
這一舉措促使設(shè)備制造商開發(fā)了用于固體生產(chǎn)的連續(xù)模塊和完整工藝方案。本文主要研究連續(xù)生產(chǎn)的關(guān)鍵基礎(chǔ)之一: 連續(xù)喂料及混合。在2·2·2 m的空間內(nèi)，連續(xù)喂料/混合需要處理4到6種原料，所需的空間遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。這種模式可用于直接壓片，也可用于連續(xù)的干法或濕法處理。本文揭示了輔料和活性成分連續(xù)喂料處理的原理和局限性。喂料的穩(wěn)定性決定了配方原料在連續(xù)混合機(jī)的停留時(shí)間， 進(jìn)而決定了連續(xù)混合機(jī)的能力。然而， 混合機(jī)越大， 一旦開始生產(chǎn)， 達(dá)到穩(wěn)定運(yùn)行所需的時(shí)間就越長(zhǎng)。相同的設(shè)備可用于生產(chǎn)初始臨床測(cè)試產(chǎn)品， 以便隨后開展大規(guī)模生產(chǎn)， 因?yàn)檫@只是通過(guò)將連續(xù)混合從幾分鐘更改為幾小時(shí)來(lái)改變其運(yùn)行時(shí)間的問(wèn)題。因此不再需要驗(yàn)證不同的批次大小， 從而大大加快了研發(fā)過(guò)程。
連續(xù)混合工藝是否提高效率
顆粒、粉末和固體在不同的行業(yè)中產(chǎn)生， 并轉(zhuǎn)化為混合物。半乳糖領(lǐng)域(即生產(chǎn)醫(yī)用粉末、膠囊或片劑等其他形式)被正式列為工藝工程的一部分。喂料、研磨、混合和造粒是機(jī)械加工處理技術(shù)的例子， 而流化床干燥是一種熱處理技術(shù)。
最初， 所有這些都是以批次處理工藝的， 包括大多數(shù)混合設(shè)備。大多數(shù)制藥混合機(jī)采用容器混合或雙錐混合器的形式。主要工藝步驟包括配方備料、混合和混合機(jī)排空，這些工藝步驟按步驟連續(xù)完成。需要混合的原料根據(jù)配方以正確的比例人工預(yù)稱，然后投入混合機(jī)。其他面臨高度競(jìng)爭(zhēng)壓力的行業(yè)已設(shè)法通過(guò)轉(zhuǎn)向完全自動(dòng)化和連續(xù)加工(例如連續(xù)混合工藝)來(lái)降低制造成本。
圖1 連續(xù)喂料/混合模塊流程圖（資料來(lái)源：R. Weinekötter - Gericke）
表1提供了在石化、嬰兒食品和制藥工業(yè)中使用的不同種類的連續(xù)混合機(jī)的一些成功案列。表中的兩個(gè)數(shù)據(jù)特別令人感興趣: 自從初次推廣使用連續(xù)混合技術(shù)和將連續(xù)混合機(jī)投入正式生產(chǎn)，已過(guò)去多少年了？連續(xù)混合在石化行業(yè)已有50多年的歷史。由于稱量技術(shù)的進(jìn)步，連續(xù)稱量變成了可能，從而使控制和精準(zhǔn)連續(xù)的喂料成為可能。
這一發(fā)展是由高昂的成本壓力推動(dòng)的。根據(jù)定義， 連續(xù)處理必須完全自動(dòng)化。設(shè)備的外型尺寸要小得多 ， 占用的場(chǎng)地面積也少得多; 設(shè)備外型尺寸越小，意味著產(chǎn)品在生產(chǎn)和加工過(guò)程在整體上更加連續(xù)均勻。連續(xù)工藝的特點(diǎn)其關(guān)鍵字就是"過(guò)程強(qiáng)化"。為了將石油化工行業(yè)中的連續(xù)混合技術(shù)轉(zhuǎn)移到制藥行業(yè)， 需要縮小設(shè)備的規(guī)模。在半乳糖領(lǐng)域， 生產(chǎn)量與下游工藝 (如壓片機(jī)) 相關(guān)聯(lián)， 通常可達(dá)每小時(shí)100 kg。就普通藥品生產(chǎn)而言， 已證明在工業(yè)范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)1 000 kg/h的工藝產(chǎn)量是可行的。
傳統(tǒng)的半乳糖在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都對(duì)這種“工藝強(qiáng)化”具有極強(qiáng)的抵觸。人們只愿投資有限的資金來(lái)開發(fā)連續(xù)加工工藝，盡管實(shí)際上在其他行業(yè)早已有開發(fā)并使用連續(xù)混合設(shè)備的先例。這是由于受FDA 指南中對(duì) “批次”(或 “批”) 一詞的混淆。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的J. Woodcock[1]在2014年明確表示，CFR 210.3對(duì)連續(xù)生產(chǎn)不施加任何監(jiān)管限制。在連續(xù)加工的背景下，“批次”(或“批”)指的是特定的生產(chǎn)時(shí)間或生產(chǎn)數(shù)量，要求產(chǎn)品在規(guī)定的范圍內(nèi)其加工工藝持續(xù)生產(chǎn)。
圖2 連續(xù)喂料/混料模塊原理（資料來(lái)源：Weinekötter, R.; Reh, L.）
連續(xù)制造
在美國(guó) FDA 的倡議下， 一些大學(xué)已經(jīng)著手調(diào)查制藥業(yè)連續(xù)處理，在美國(guó)包括——特別是——麻省理工學(xué)院和工程研究中心(稱為倫理委員會(huì)，由羅格斯大學(xué)、普渡大學(xué)、新澤西理工學(xué)院、波多黎各大學(xué)組成)。后者決定將他們的研究重點(diǎn)放在活性藥物成分 (API) 轉(zhuǎn)化為粉體后的最終成型的連續(xù)處理上。他們正在研究喂料和混合過(guò)程， 濕法造粒和干燥， 以及擠出工藝。在歐洲， 正在格拉茨的 RCPE 以及杜塞爾多夫和根特大學(xué)等機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行這一領(lǐng)域的研究。這些研究很少參考早期在一般工藝工程領(lǐng)域的研究結(jié)果; 然而， 制藥工藝工程仍然可以從它的發(fā)現(xiàn)中獲益良多。
工業(yè)實(shí)現(xiàn)
在2012年Achema大會(huì)上，三家制藥設(shè)備制造商展示了固體物料連續(xù)生產(chǎn)模塊；2015年，許多制造商加入了他們的行列。連續(xù)生產(chǎn)的關(guān)鍵之一是喂料/混合模塊， 可用于需要使用連續(xù)工藝的直接壓片以及干法或濕法造粒工藝。
連續(xù)喂料/混合模塊包括失重喂料機(jī)用于原料配方的精準(zhǔn)喂料以及其下游的緊湊型連續(xù)混合機(jī)。
工藝概念: 該理念包括用“微型”連續(xù)喂料機(jī)/混合機(jī)來(lái)替代傳統(tǒng)的用于壓片工藝的體積喂料機(jī)、干法或濕法造粒設(shè)備和擠出機(jī)。連續(xù)混合機(jī)的有效容積只有幾升。同樣的連續(xù)混合機(jī)可用于臨床試驗(yàn)的配方， 也可用于后續(xù)的規(guī)模生產(chǎn) (不需要升級(jí)機(jī)型)。連續(xù)喂料/混合模塊的處理能力(kg/h)與下游設(shè)備保持一致。連續(xù)式失重喂料機(jī)保證了配方的準(zhǔn)確。可以同時(shí)將多達(dá)六種成分的原料按配發(fā)喂入連續(xù)混合機(jī)。
在連續(xù)處理的情況下， 原料根據(jù)配方連續(xù)不斷地送入混合機(jī)進(jìn)行混合處理， 產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)。
任何時(shí)候當(dāng)設(shè)備處于靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)， 設(shè)備內(nèi)部的原料體積保持不變。制藥行業(yè)的連續(xù)過(guò)程包括擠壓、(片劑)壓實(shí)和干法造粒(輥壓機(jī))以及混合處理。原料成分在連續(xù)混合機(jī)內(nèi)以徑向和軸向混合。
圖3 連續(xù)喂料/混合模塊——工藝概念
混合質(zhì)量
任何混合操作的目的都是為了確保混合均勻性——最初是在混合機(jī)混合腔體內(nèi)， 盡管真正重要的是在零售包裝中粉體分布特性。在許多情況下， 原料以接近的配方比列混合在一起 (例如50:50 的比例)；然而， 從工藝的角度來(lái)看，當(dāng)微量元素 (活性成分) 必須要求與配方中其他比列較高的原料進(jìn)行有效的均勻混合，就變得更具挑戰(zhàn)性。決定這些微成分是否以最佳方式混合分布的不僅僅是固體混合機(jī)的選擇; 事實(shí)上， 原料顆粒的大小有時(shí)是一個(gè)更重要的因素。產(chǎn)品的質(zhì)量在很大程度上取決于連續(xù)混合機(jī)上游連續(xù)稱重處理;在喂料過(guò)程中發(fā)生的任何錯(cuò)誤最終都會(huì)在最終產(chǎn)品中顯現(xiàn)出來(lái)， 因?yàn)閷?shí)際配方將偏離所需的目標(biāo)值。粉體混合的均勻性通常是經(jīng)過(guò)試驗(yàn)測(cè)得。使用 PAT 傳感器和分析儀進(jìn)行在線測(cè)量， 可直接在工藝中確定混合質(zhì)量。這意味著，例如，可以在連續(xù)混合機(jī)的出口安裝近紅外分析儀， 以便能夠在線測(cè)量活性成分濃度， 進(jìn)而測(cè)量混合均勻性。
實(shí)際混合均勻性 (樣品方差) 的波動(dòng)范圍——例如一組樣品中的活性成分——決定了混合質(zhì)量或均勻性的估計(jì)。波動(dòng)范圍越小 (相應(yīng)地，方差越小)， 混合效果就越好。
檢測(cè)混合均勻性取決于受檢樣品的數(shù)量和以及所采用的取樣方法。很少有人意識(shí)到， 隨著單位樣品重量的增加， 方差 (作為評(píng)估混合質(zhì)量或均勻性) 就會(huì)減小。即使是完全相同的混合物， 10 g樣品混合方差就會(huì)明顯比1kg樣品更高。
粉粒的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致不同的混合停留時(shí)間分配。在軸向混合方面， 這對(duì)限時(shí)的喂料波動(dòng)有正向衰減作用[3]。混合機(jī)腔體和攪拌槳的設(shè)計(jì)確保了軸向和徑向混合的有效控制， 停留時(shí)間的分配同樣也是受控的。平均混合停留時(shí)間在5到50 s之間。顆粒在混合腔體內(nèi)的平均停留(或停留)時(shí)間受幾個(gè)過(guò)程變量[3]的影響:
●原料進(jìn)入連續(xù)混合機(jī)的喂料量， 10 至 500 kg/ h。流量越大，平均停留時(shí)間越短；
●混合機(jī)出口擋板的開啟角度；
●混合機(jī)的旋轉(zhuǎn)頻率；
●混合槳葉的形狀和槳葉角度。
根據(jù)Danckwerts設(shè)計(jì)的概念， 用方差縮減比來(lái)描述連續(xù)混合器的效率[3]。濃度方差越低表明較好的混合均勻度，這就是為什么混合均勻的方差——或密切相關(guān)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差概念——經(jīng)常被用作衡量混合質(zhì)量的一個(gè)指標(biāo)。
重量式喂料機(jī)一般根據(jù)“失重”原理工作。它們的目的是確保恒定的喂料流量(質(zhì)量流量)。通常用于質(zhì)量流動(dòng)的單位為kg/s。喂料流量可以描述為在一段給定的時(shí)間內(nèi)(∆t)質(zhì)量(∆m)的變化(通常為kg)，這種變化通常持續(xù)數(shù)秒或數(shù)小時(shí)。在連續(xù)喂料的情況下，采用高分辨率稱重技術(shù)確定喂料機(jī)在短時(shí)間間隔內(nèi)(∆t)失去了多少重量(重量損失)∆m。計(jì)量螺桿的轉(zhuǎn)速由專用控制單元進(jìn)行調(diào)節(jié)。通過(guò)這種方法，該機(jī)電一體化系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)恒定的質(zhì)量流量，包括稱重和控制技術(shù)。失重喂料機(jī)需要在一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行不料而不會(huì)因原料補(bǔ)給不足造成停產(chǎn)；這可以通過(guò)氣動(dòng)上料裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)，在這種情況下，原料通過(guò)細(xì)管氣動(dòng)輸送到真空上料機(jī)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)失重喂料機(jī)的補(bǔ)料。原料較細(xì)的活性成分和輔料需要復(fù)雜的機(jī)械解決方案和控制技術(shù)系統(tǒng)。例如， 雙螺桿失重喂料機(jī)可以將較粘的原料以高精度和恒定的速度送入混合機(jī)。此外， 制藥行業(yè)對(duì)設(shè)備安全和潔凈也有嚴(yán)格的要求。通過(guò)持續(xù)使用密封的快速松緊的緊固件，確保滿足這些要求。其他解決方案可以將受污染的進(jìn)料罐與齒輪和稱重裝置斷開， 使其能夠通過(guò)高壓滅菌器進(jìn)行清洗和安全處理。失重喂料機(jī)應(yīng)與連續(xù)混合機(jī)配合使用。在設(shè)計(jì)喂料混合模塊的布局時(shí)， 應(yīng)盡早考慮安全和易于清洗的要求。
與其他行業(yè)的所要求的大能力相比， 制藥行業(yè)要求的混合機(jī)由于體積小， 通常為 1-15 L，可以被視為微型混合機(jī)。然而， 正是因?yàn)檫@種小型化， 設(shè)備才能以有趣的方式實(shí)現(xiàn)。懸掛式混合轉(zhuǎn)子就是一個(gè)很好的例子。這種軸承方法意味著混合腔體、轉(zhuǎn)子和軸密封可以在幾秒鐘內(nèi)從固定驅(qū)動(dòng)器上拆分出來(lái)。因此， 幾乎不需要化很長(zhǎng)時(shí)間就能完成這些微型機(jī)器部件的清潔， 并通過(guò)將這些部件置放在高壓蒸汽中對(duì)其進(jìn)行消毒。緊湊的外型設(shè)計(jì)使微型混合器或整個(gè)喂料混合模塊更容易集成為一體化。
連續(xù)工藝的機(jī)會(huì)
制藥行業(yè)目前面臨著與其他行業(yè)相同的成本壓力， 這迫使其設(shè)計(jì)新的工藝方法。新藥從開發(fā)到生產(chǎn)需要長(zhǎng)達(dá)12年的時(shí)間。這個(gè)時(shí)間范圍意味著需要大量的財(cái)政和人力資源。這些耗費(fèi)時(shí)間的縮短會(huì)立即提高產(chǎn)品的盈利能力， 同時(shí)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
在傳統(tǒng)的批此處理過(guò)程中， 混合過(guò)程可能需要經(jīng)過(guò)三次驗(yàn)證， 才能獲得新藥的許可。這樣做的原因是， 每個(gè)擴(kuò)展階段都必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證：
在為臨床測(cè)試生產(chǎn)初始產(chǎn)品時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的驗(yàn)證；
試點(diǎn)生產(chǎn)線的驗(yàn)證；
實(shí)際生產(chǎn)線的驗(yàn)證。
計(jì)劃和實(shí)施這個(gè)包含三個(gè)不同階段的混合過(guò)程需要時(shí)間和金錢。相比之下，如果這個(gè)過(guò)程被設(shè)計(jì)成連續(xù)的， 則通過(guò)縮短制藥開發(fā)處理和更靈活的生產(chǎn)工藝，其優(yōu)勢(shì)顯而易見 (見表 2)。批次不再由混合機(jī)的機(jī)型大小來(lái)決定， 而是由在規(guī)定的時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的能力來(lái)定義。失重喂料機(jī)和混合機(jī)形成緊湊型連續(xù)模塊， 直接設(shè)裝在壓片機(jī)、造粒機(jī)或擠壓機(jī)的正上方。
【參考文獻(xiàn)】
[1] Woodcock, J.：現(xiàn)代化制藥——連續(xù)制造作為麻省理工學(xué)院——cmac制藥連續(xù)制造國(guó)際研討會(huì)的關(guān)鍵推動(dòng)者.
[2] Weinekötter, R.：緊湊高效的連續(xù)混合處理，用于生產(chǎn)食品和制藥粉末；2009年食品科學(xué)與技術(shù)趨勢(shì).
[3] Weinekötter, R.; Reh, L.：生產(chǎn)食品、藥品粉體的連續(xù)攪拌工藝緊湊高效；2009年食品科學(xué)與技術(shù)趨勢(shì)
本文作者系瑞士Gericke公司董事總經(jīng)理。文/ Ralf Weinekötter 博士
